Toxoplasma gondii est un parasite intracellulaire obligatoire qui infecte un large spectre d’hôtes à sang chaud. L’infection peut être transmise de l’animal à l’homme de deux façons. La première est due à l’excrétion d’oocystes dans les fèces du chat, qui souillent des légumes ou des fourrages. Le chat, ou plus généralement les félidés, sont les seuls animaux qui excrètent le toxoplasme, et sont les seuls à permettre leur reproduction sexuée dont sont issus les oocystes. Après sporulation, qui intervient dans le milieu extérieur dans un délai de un à 21 jours en fonction des conditions hygrométriques, de température et d’aération du milieu, les oocystes renferment deux sporocystes contenant chacun 4 sporozoïtes. Les sporozoïtes sont infectieux et contaminent l’homme et les animaux après leur ingestion. Les sporozoïtes ingérés par l’homme ou par des herbivores comme les moutons, se transforment en tachyzoïtes, formes réplicatives du parasite. Les tachyzoïtes se multiplient par division binaire dans les cellules de l’hôte au sein d’une vacuole. Après plusieurs divisions, et par un processus complexe, les tachyzoïtes sortent de la vacuole, font éclater la cellule qui les héberge et infectent les cellules adjacentes. Puis, après quelques cycles de division, sous la pression du système immunitaire, les tachyzoïtes donnent naissance à des bradyzoïtes contenus dans des kystes intracellulaires. Les lieux privilégiés de l’enkystement sont les cellules musculaires et cérébrales.

La deuxième source de contamination humaine par le toxoplasme est la viande contenant des kystes. Les herbivores comme le mouton sont souvent porteurs de kystes puisqu’ils broutent de l’herbe parfois contaminée par les oocystes présents dans les fèces du chat. L’homme se contamine alors en mangeant de la viande de mouton peu cuite, la chaleur ne suffisant pas dans ce cas à détruire les kystes. Chez l’homme ou l’animal, l’infection par Toxoplasma gondii passe inaperçue dans la majorité des cas, mais provoque des avortements ou des lésions irréversibles du foetus lorsqu’elle est acquise in utero chez les individus non immunisés. En effet, il existe une forte immunité de prémunition, certainement due au fait que l’hôte infecté ne se débarrasse jamais des kystes. Cette infection latente peut perdurer sans dommage tout au long de la vie. Mais, à la faveur d’une immunosuppression, comme elle existe chez les malades atteints du SIDA ou chez les greffés, la réactivation des kystes, qui fait passer le toxoplasme de l’état de bradyzoïte dormant à l’état de tachyzoïte (Figure 1), conduit à des lésions graves comme des encéphalites, mortelles en l’absence de traitement médicamenteux. Seul existe un vaccin adapté aux petits ruminants (chèvres, moutons) qui, avec le chat, sont des éléments clés du cycle de ce parasite. Ce vaccin vivant atténué présente des risques de réversion et n’est donc pas adapté à l’homme. La prophylaxie consiste en une immunosurveillance des femmes enceintes et en une thérapie antibiotique plus ou moins efficace en cas de séroconversion.

Figure 1. Cycle de Toxoplasma gondii. Le chat, ou de façon plus générale les félidés, sont les seuls animaux dans lesquels le parasite effectue une reproduction sexuée, assurant un brassage chromosomique entre les souches. Dans les autres hôtes, le parasite se divise par scissiparité. Le chat est aussi l’unique hôte capable d’excréter le toxoplasme sous la forme d’oocystes dans ses fèces. Les oocystes ainsi excrétés souillent les légumes ou encore les pâturages. Les herbivores, tel le mouton, broutent l’herbe et peuvent ainsi se contaminer. Chez les herbivores, le parasite s’enkyste sous forme de bradyzoïtes dans le cerveau mais aussi dans la viande. L’homme s’infecte en mangeant de la viande peu cuite parasitée par des kystes ou des légumes mal lavés contenant des oocystes. L’infection est particulièrement grave pour le fœtus lorsque la mère s’infecte pour la première fois durant la grossesse. Le parasite se multiplie dans l’hôte sous forme de tachyzoïtes (d’après Ermmano Candolfi).

Figure 1. Cycle de Toxoplasma gondii. Le chat, ou de façon plus générale les félidés, sont les seuls animaux dans lesquels le parasite effectue une reproduction sexuée, assurant un brassage chromosomique entre les souches. Dans les autres hôtes, le parasite se divise par scissiparité. Le chat est aussi l’unique hôte capable d’excréter le toxoplasme sous la forme d’oocystes dans ses fèces. Les oocystes ainsi excrétés souillent les légumes ou encore les pâturages. Les herbivores, tel le mouton, broutent l’herbe et peuvent ainsi se contaminer. Chez les herbivores, le parasite s’enkyste sous forme de bradyzoïtes dans le cerveau mais aussi dans la viande. L’homme s’infecte en mangeant de la viande peu cuite parasitée par des kystes ou des légumes mal lavés contenant des oocystes. L’infection est particulièrement grave pour le fœtus lorsque la mère s’infecte pour la première fois durant la grossesse. Le parasite se multiplie dans l’hôte sous forme de tachyzoïtes (d’après Ermmano Candolfi).

Le toxoplasme établit avec le système immunitaire de l’hôte un dialogue subtil [ 1] (Figure 2). Dès sa pénétration sous forme de tachyzoïte, il déclenche une réponse du système immunitaire inné. En effet, les entérocytes répondent à la pénétration du parasite en sécrétant des cytokines et des chimiokines qui attirent au lieu de l’infection les monocytes et les cellules dendritiques. Ces entérocytes ainsi parasités seront les catalyseurs d’une réponse adaptative débutée dans la lamina propria et les ganglions mésentériques. La sécrétion de monoxyde d’azote (NO), d’interleukine-12 (IL-12), d’interféron-γ (IFN-γ), de tumor necrosis factor-α (TNF-α) engendrée par l’activation de la réponse immune conduit, directement ou indirectement, à l’inhibition de la réplication du parasite et à son élimination partielle. Si cette réponse immune de type Th1 est insuffisamment régulée, en particulier par la production insuffisante de TGF-β par certaines sous-populations de lymphocytes intra-épithéliaux, des phénomènes immunopathologiques peuvent alors se développer. Ainsi, les souris C57BL/6 meurent d’une iléite nécrosante dans les dix jours qui suivent l’ingestion de kystes de toxoplasme. Si la réponse immune intestinale vise à limiter l’intrusion du parasite, ce dernier va aussi se servir de l’activation du système immunitaire pour établir son cycle infectieux. En effet, les parasites colonisent les monocytes et les cellules dendritiques présents dans les plaques de Peyer et la lamina propria. Ces cellules ainsi parasitées sont drainées dans les ganglions mésentériques puis s’échappent dans la circulation sanguine, colonisent la rate, le poumon le foie avant de s’infiltrer dans le cerveau [ 2]. Sous la pression du système immunitaire, en particulier de l’IFN-γ, les tachyzoïtes intracellulaires se transforment en bradyzoïtes, dans des kystes [ 3]. Les cytokines produites par le système immunitaire dont l’IFN-γ activent les macrophages ainsi que les cellules dendritiques, limitant ainsi la prolifération intempestive des parasites et empêchant également la lyse de ces cellules. Les cytokines maintiennent donc l’hôte en vie, disponible pour le parasite intracellulaire obligatoire et participent à la pérennisation de l’infection. Les monocytes transportent le parasite dans les muscles et le cerveau, deux lieux d’enkystement. C’est donc en manipulant le système immunitaire que le toxoplasme accomplit son cycle infectieux.

Figure 2. La réponse immune intestinale. Le parasite, pénétrant dans les entérocytes, induit la sécrétion de NO (monoxyde d’azote), d’IL-15 et de chimiokines. Le NO limite la réplication du parasite. Ceux qui échappent à ce contrôle seront pris en charge par les polynucléaires (PMN), les macrophages (MΦ), les cellules dendritiques (DC), attirés au lieu de l’infection par les chimiokines. Quelles qu’elles soient, les cellules parasitées produisent diverses cytokines. Parmi elles, l’IL-15 est un puissant activateur des cellules NKT, cellules productrices d’IFN-γ et qui activeront via une réaction en chaîne les lymphocytes T de la lamina propria. Les MΦ, les DC et les PMN sont des pourvoyeurs d’IL-12, cytokine activatrice des cellules T CD4 effectrices de la lamina propria, qui, après stimulation, produisent l’IFN-γ. L’IFN−γ est une molécule microbiostatique, qui favorise aussi l’enkystement du parasite mais qui est un puissant agent inflammatoire. En l’absence de régulation, l’inflammation tuera l’animal. Les cellules B catalysent la production d’IFN-γ par les lymphocytes T. Certaines sous-populations de lymphocytes intra-épitheliaux (LIE, TCR α/β) en produisant du TGF-β tendent à limiter la réaction inflammatoire intempestive déclenchée par l’intrusion du parasite. Une autre sous-population de LIE en revanche est activée par l’IL-15 et tuera par cytotoxicité les entérocytes infectés, limitant l’invasion parasitaire mais causant des dommages épithéliaux (d’après [1]).

Figure 2. La réponse immune intestinale. Le parasite, pénétrant dans les entérocytes, induit la sécrétion de NO (monoxyde d’azote), d’IL-15 et de chimiokines. Le NO limite la réplication du parasite. Ceux qui échappent à ce contrôle seront pris en charge par les polynucléaires (PMN), les macrophages (MΦ), les cellules dendritiques (DC), attirés au lieu de l’infection par les chimiokines. Quelles qu’elles soient, les cellules parasitées produisent diverses cytokines. Parmi elles, l’IL-15 est un puissant activateur des cellules NKT, cellules productrices d’IFN-γ et qui activeront via une réaction en chaîne les lymphocytes T de la lamina propria. Les MΦ, les DC et les PMN sont des pourvoyeurs d’IL-12, cytokine activatrice des cellules T CD4 effectrices de la lamina propria, qui, après stimulation, produisent l’IFN-γ. L’IFN−γ est une molécule microbiostatique, qui favorise aussi l’enkystement du parasite mais qui est un puissant agent inflammatoire. En l’absence de régulation, l’inflammation tuera l’animal. Les cellules B catalysent la production d’IFN-γ par les lymphocytes T. Certaines sous-populations de lymphocytes intra-épitheliaux (LIE, TCR α/β) en produisant du TGF-β tendent à limiter la réaction inflammatoire intempestive déclenchée par l’intrusion du parasite. Une autre sous-population de LIE en revanche est activée par l’IL-15 et tuera par cytotoxicité les entérocytes infectés, limitant l’invasion parasitaire mais causant des dommages épithéliaux (d’après [1]).

Les conclusions de ces travaux sont tirées d’expériences in vitro, ne prenant pas en compte toute la complexité des interactions cellulaires au sein d’un tissu infecté. Il en ressort cependant que le toxoplasme peut, par l’injection de protéines dans le cytosol, moduler directement la réponse immune. La modulation de la réponse immune peut avoir de multiples conséquences directes sur le cycle parasitaire, puisque l’absence de stimulation des réponses immune de type Th1 peut favoriser la multiplication du parasite. Cependant, une réponse immune non contrôlée peut conduire à des phénomènes délétères d’immunopathologie.

Le déroulement d’une infection toxoplasmique est également différent selon l’espèce hôte. Les résultats décrits ci-dessus concernent essentiellement des expérimentations menées in vitro, ou chez la souris par des voies d’inoculation non physiologiques. Pour établir une réelle corrélation entre la virulence et l’expression d’un type donné de protéines comme ROP16 ou ROP18 dans un hôte donné, il faudra réaliser des infections in vivo par voie orale suivies de véritables analyses histopathologiques et immunologiques, prenant en compte une voie d’inoculation naturelle et la multiplicité des interactions cellulaires qui peuvent influencer l’issue de la toxoplasmose.